項目類别：自(zì)然科學獎

項目名稱：疾病與血腦(nǎo)屏障上(shàng)P-糖蛋白(bái)等ABC轉運體調控

提名單位：中國藥科大(dà)學

項目簡介：

本項目屬于藥學領域藥物代謝(xiè)動力學方向。血腦(nǎo)屏障(BBB)對(duì)腦(nǎo)内内環境穩态至關重要。BBB上(shàng)表達P-糖蛋白(bái)(P-GP)、 乳腺癌耐藥蛋白(bái)(BCRP)和(hé)多藥耐藥相關蛋白(bái)(MRPs)等ABC轉運體，它們能(néng)夠介導底物的腦(nǎo)外(wài)排，确保腦(nǎo)内底物低(dī)水(shuǐ)平。 這(zhè)些(xiē)轉運體的表達是一些(xiē)藥物難以發揮中樞神經系統(CNS)作(zuò)用(yòng)原因。疾病會(huì)改變BBB上(shàng)這(zhè)些(xiē)轉運體功能(néng)與表達，引起底物腦(nǎo)蓄積，參與CNS并發症發生， 也(yě)會(huì)影響藥物腦(nǎo)内處置和(hé)CNS毒性。課題組聚焦糖尿病、肝損傷和(hé)癫痫等重大(dà)疾病，首創性地開(kāi)展疾病與BBB上(shàng)ABC類轉運體功能(néng)與表達調控及其機制的研究， 取得系列重要成果。

1. 糖尿病導緻BBB上(shàng)P-GP和(hé)BCRP功能(néng)與表達受損，增加苯巴比妥腦(nǎo)内分布、中樞毒性和(hé)腦(nǎo)内β-澱粉樣肽(Aβ)蓄積。

首次報(bào)道(dào)糖尿病顯著下(xià)調BBB上(shàng)P-GP和(hé)BCRP功能(néng)與表達，胰島素缺乏是糖尿病下(xià)調P-GP和(hé)BCRP功能(néng)與表達的主要原因， 胰島素通過受體-PKC/NF-κB通路誘導P-GP表達。P-GP功能(néng)表達受損增加苯巴比妥腦(nǎo)内分布和(hé)CNS毒性。 Aβ是P-GP底物，糖尿病的腦(nǎo)Aβ蓄積部分歸結于BBB上(shàng)P-GP功能(néng)表達受損，Aβ腦(nǎo)外(wài)排降低(dī)和(hé)腦(nǎo)攝取增加。 該發現(xiàn)可部分诠釋糖尿病阿爾茲海默并發症發病機制。

2. 肝損傷顯著改變BBB上(shàng)P-GP、MRP2和(hé)BCRP功能(néng)與表達，這(zhè)種改變與肝損傷類型和(hé)轉運體類型有關。

首次報(bào)道(dào)不同類型肝損傷引起BBB上(shàng)P-GP、BCRP和(hé)MRP2功能(néng)和(hé)表達改變是不同的。 硫代乙酰胺(TAA)誘導的肝損傷下(xià)調P-GP和(hé)BCRP，上(shàng)調MRP2功能(néng)和(hé)表達。 膽管結紮下(xià)調BCRP功能(néng)與表達，增加P-GP功能(néng)和(hé)P-GP膜轉導。高(gāo)血氨、膽紅(hóng)素和(hé)膽酸鹽是引起這(zhè)些(xiē)改變主要因素。 醋酸铵誘導高(gāo)血氨上(shàng)調P-GP和(hé)MRP2，下(xià)調BCRP功能(néng)與表達。TAA和(hé)高(gāo)血氨下(xià)調BCRP表達與ROS-ERK1/2通路激活有關。 高(gāo)氨激活NF-κB信号通路上(shàng)調P-GP和(hé)MRP2表達。高(gāo)膽紅(hóng)素是膽管結紮下(xià)調BCRP主要原因，TAA下(xià)調P-GP與高(gāo)鵝去氧膽酸有關。 P-GP和(hé)BCRP下(xià)調增加苯巴比妥和(hé)齊多夫定腦(nǎo)分布和(hé)CNS毒性。

3. 癫痫早期BBB上(shàng)P-GP功能(néng)與表達上(shàng)調歸結于癫痫發作(zuò)，藥物治療後，藥物誘導和(hé)癫痫發作(zuò)共同作(zuò)用(yòng)上(shàng)調P-GP功能(néng)與表達，導緻耐藥性癫痫。

首次提出并驗證耐藥性癫痫BBB上(shàng)P-GP功能(néng)與表達上(shàng)調是癫痫發作(zuò)和(hé)藥物誘導共同結果。 戊四氮唑誘導的癫痫大(dà)鼠BBB上(shàng)P-GP和(hé)MRP2功能(néng)與表達顯著增加，這(zhè)與癫痫發作(zuò)引起的腦(nǎo)缺氧有關。 一些(xiē)抗癫痫藥物誘導P-GP表達。動物實驗顯示早期苯巴比妥治療可緩解癫痫發作(zuò)，逆轉癫痫引起的P-GP功能(néng)與表達上(shàng)調。 繼續苯巴比妥治療，P-GP功能(néng)與表達又增加，其抗癫痫作(zuò)用(yòng)逐漸降低(dī)，直至消失，形成耐藥性癫痫。

項目期間（2006-2019年），在國際期刊上(shàng)累計(jì)發表論文(wén)117篇，被引2367次，培養碩士畢業生50人和(hé)博士畢業生32人， 開(kāi)創了(le)疾病與BBB上(shàng)轉運體研究的新方向。其中與本項目直接相關的國際期刊論文(wén)共38篇，被引965次，國内期刊論文(wén)5篇，并獲4項國家自(zì)然科學基金(jīn)面上(shàng)項目資助。 相關成果被載入多部高(gāo)影響力專著，得到(dào)了(le)國内外(wài)專家的廣泛認可與高(gāo)度評價。第一完成人劉曉東教授當選中國藥理(lǐ)學會(huì)藥物代謝(xiè)專業專委會(huì)第十一屆主任委員。

主要完成人情況：

·劉曉東 排名1，工(gōng)作(zuò)單位：中國藥科大(dà)學；完成單位：中國藥科大(dà)學；貢獻：代表性論著《Drug Transporters in Drug Disposition, Effects and Toxicity》 的第一主編，代表性論文(wén)3的第一作(zuò)者，代表性論文(wén)2，4，5的通訊作(zuò)者。主持與本項目直接相關的國家自(zì)然科學基金(jīn)面上(shàng)項目4項。

·劉李 排名2，工(gōng)作(zuò)單位：中國藥科大(dà)學；完成單位：中國藥科大(dà)學；貢獻：代表性論著《Drug Transporters in Drug Disposition, Effects and Toxicity》 章節9-11的第一作(zuò)者。參與與本項目直接相關的國家自(zì)然科學基金(jīn)面上(shàng)項目2項。

·潘國宇 排名3，工(gōng)作(zuò)單位：中國科學院上(shàng)海藥物研究所；完成單位：中國科學院上(shàng)海藥物研究所；貢獻：代表性論著 《Drug Transporters in Drug Disposition, Effects and Toxicity》的第二主編。

·劉海燕 排名4，工(gōng)作(zuò)單位：杭州泰格醫(yī)藥科技股份有限公司；完成單位：中國藥科大(dà)學；貢獻：代表性論文(wén)2、3的第一作(zuò)者；

·楊志宏 排名5，工(gōng)作(zuò)單位：中國醫(yī)學科學院藥用(yòng)植物研究所；完成單位：中國藥科大(dà)學；貢獻：代表性論文(wén)4的第二作(zuò)者；

·景新悅 排名6，工(gōng)作(zuò)單位：南京中醫(yī)藥大(dà)學；完成單位：中國藥科大(dà)學；貢獻：代表性論文(wén)5的第一作(zuò)者。

代表性論文(wén)（專著）目錄：

（1）專著《Drug Transporters in Drug Disposition, Effects and Toxicity》，Springer Nature Singapore Pte Ltd., 2019, ISBN: 978-981-13-7646-7

主編：劉曉東，潘國宇。編者：劉曉東, 潘國宇, Haneen Amawi, Suresh V. Ambudkar, 韓立, Imad Hanna, 劉李, 麻晨輝, Suneet Shukla, Hong-May Sim, Amit K. Tiwari, 汪電雷, 薛亞茹 and Xinning Yang

（2）Impaired function and expression of P-glycoprotein inblood–brain barrier of streptozotocin-induced diabetic rats.

劉海燕，許潇，楊志宏，鄧遠雄，劉曉東，謝(xiè)林(lín) Brain Research. 2006;123: 245-252

（3）Insulin therapy restores impaired function and expression of P-glycoprotein in blood–brain barrier of experimental diabetes.

劉海燕，劉曉東，賈力，劉耀武，楊慧文(wén)，王廣基，謝(xiè)林(lín) Biochemical Pharmacology. 2008: 75: 1649-58.

（4）Increased P-glycoprotein expression and decreased Phenobarbital distribution in the brain of pentylenetetrazole-kindled rats.

劉曉東，楊志宏，楊見松，楊慧文(wén) Neuropharmacology 2007;53: 657-63.

（5）Combined effect of epileptic seizure and drug induction resulted in overexpression of P-glycoprotein in brain of kindled rats.

景新悅，劉相，溫濤，謝(xiè)珊珊，姚丹，劉曉東，王廣基，謝(xiè)林(lín) British Journal of Pharmacology. 2010;159;1511-22